药品审评门槛提升！CDE发布晶型研究重要指导原则

近期CDE的发补文件频现“深入晶型方面的研究” 要求，但是晶型应该研究到怎样的一个深度，是一个没有标准答案的问题。近日，CDE官网发布《化学仿制药晶型研究技术指导原则（征求意见稿）》，本指导原则征求意见稿对晶型研究进行了非常好的研究思路总结，具有很好的指导意义。

重点内容如下：

1.申请人应基于风险评估的理念，在**理解参比制剂目标质量概况的基础上，选择适宜的晶型进行**工艺开发。

2.化学仿制药晶型研究主要包括两方面内容：一是原料药多晶型的种类，重点晶型的制备、表征及理化性质研究；二是原料药多晶型对制剂工艺和疗效等可能产生的影响，根据研究结果选择适宜晶型。

3.晶型筛选应关注在原料药和制剂制备和贮存过程中可能会生成或转化的晶型。对于仿制药，通常情况下应选择与参比制剂一致的晶型，若有足够的试验数据证实其他晶型制备的仿制药与参比制剂生物等效且具有合适的稳定性，也可选择与参比制剂不同的晶型。无论选择何种晶型，均应对所选择晶型进行充分的理化性质和稳定性研究。

4.对于仿制固体制剂、半固体制剂和混悬剂，应主要考虑晶型对原料药及制剂工艺和稳定性的影响，以及对制剂溶出和生物利用度/生物等效性的影响，在充分研究晶型对其影响的基础上，确定是否有必要对**的晶型进行控制。对于液体制剂（如口服液、注射液等），建议关注原料药的不同晶型对制剂工艺过程可能产生的影响。

5.原料药不同晶型的表观溶解度存在差异时，建议申请人关注这种差异是否会影响制剂生物利用度/生物等效性。另，生物药剂学分类（BCS）可科学地评价多晶型现象对制剂生物利用度/生物等效性影响程度，使用BCS分类进行评估时，应自证拟开发品种的BCS分类。

6.在证明仿制药与参比制剂体内生物等效后，溶出度检查可用于评价仿制药的批间一致性。当晶型转变可能影响制剂的生物利用度或生物等效性时，可通过溶出度检查作为监控方法，但应提供研究资料论证所用溶出方法能反映上述变化。



7.原料药经干燥、粉碎、制粒和压片等制剂工艺步骤，在温度和湿度等环境因素的作用下，均可能出现转晶现象，其晶型转变的程度往往取决于不同晶型的相对稳定性、相转变能垒，以及外加应力。应对工艺过程中晶型转变情况进行充分的研究。

8.决策树采纳的理论框架主要是基于多晶型影响制剂生物等效性/生物利用度的潜在因素而建构，但建议申请人仍要考虑多晶型对制剂工艺稳健性产生的影响，以及对制剂稳定性产生的影响。

9.如果选择的是亚稳态晶型，由于亚稳态晶型可能在制剂工艺和贮存过程中发生晶型转变，需要进行相关研究并依据研究情况决定是否在制剂质量标准中制订晶型检查项。

10.国际公认用于物相分析的方法也可对晶型进行定性或定量分析，确保原料药或制剂中**晶型的含量。常用的定量方法包括：粉末X射线衍射法（PXRD）、红外光谱法（IR）、差示扫描量热法（DSC）、拉曼光谱法（Raman）、固体核磁共振波谱法（ssNMR）等。

总的来说，CDE发布该指南，可以更好地指导仿制药研究者，理解**晶型的真正用途。